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日本人データ
国内第Ⅲ相臨床試験
(3004試験)
社内資料[承認時評価資料]:国内第Ⅲ相臨床試験(3004試験)

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3004試験概要

目的

ケイセントラの投与によってPT-INRを1.3以下に低下させることで、ビタミンK拮抗薬(VKA)療法の効果が是正されることを示す。

対象

VKA療法によりPT-INRが上昇している患者のうち、急性重篤出血を来した、あるいは外科手術または侵襲的処置のためにVKA療法の速やかな是正が必要となった日本人患者11例(急性重篤出血群6例、手術・処置群5例)

試験デザイン

前向き非盲検非対照単群多施設共同試験

方法

ベースラインのPT-INRおよび体重に応じて、ケイセントラを静脈内に単回投与した。
また、施設の治療基準にしたがって、全例にビタミンKを静脈内投与することとした。

有効性評価項目

[主要評価項目]
ベースラインおよびケイセントラ投与終了後30分のPT-INR
[副次評価項目]
●止血評価
手術群のみ:外科手術または侵襲的処置時の過剰出血の回避に関する医師の評価
出血群のみ:進行中の急性重篤出血の止血に関する評価
●ケイセントラ投与開始からPT-INR是正までの時間
●ベースラインおよびケイセントラ投与終了後30分、1、3、6、12、24時間のPT-INR
●ケイセントラ投与開始後24時間までの赤血球輸血、他の血液製剤および止血剤の使用
●出血群のみ: 頭蓋内出血を有する患者について、修正ランキンスケール(modified Rankin Scale:mRS)により評価されたDay45の神経学的転帰
●手術群のみ: 予想失血量(predicted blood loss:PBL)と実際の失血量(actual blood loss:ABL)の処置ごとの比較
●手術群のみ: 縫合終了から創部ドレナージ停止までの時間(ドレーン留置時間)、創部ドレナージ量
など

安全性評価項目

ケイセントラ投与後に発現した有害事象
-有害事象(Day14まで)
-重篤な有害事象(Day45まで)
など

解析計画

すべての有効性解析はFASを対象として実施した。
[主要評価項目]
全例ならびに急性重篤出血群、手術・処置群別に解析した。PT-INRの変化量の解析において、投与終了後30分の値が欠測していた場合、投与終了後1時間(投与終了後1時間の値も欠測の場合には投与終了後3時間)の値を用いて補完した。
[副次評価項目]
手術・処置群での過剰出血の回避に関する医師の評価は「非常に良好」、「良好」、「議論の余地あり」または「なし」の順序カテゴリカル変数とした。急性重篤出血群でのこれらのカテゴリーは「優」、「良」、「劣/無」に分類した。
全例を対象に評価の分布(患者数および割合)を示し、Kaplan-Meier曲線を用いてPT-INR是正までの時間を評価した。

投与スケジュール

投与スケジュール

*:投与終了後30分に測定
ITT-E(Intention-to-treat Efficacy):有効性解析対象集団

投与量

投与量

*:体重100kgを超える場合は100kgとして投与量を算出(第Ⅸ因子の最大用量は5000IUを超えない)

止血に関する評価

止血に関する評価

FAS(Full Analysis Set):最大の解析対象集団

止血に関する評価

筋骨格系出血の場合、疼痛、腫脹および出血の徴候は典型的な症状と考えられ、またベースラインに認められるものと予想される。

*1: 24時間の補正ヘモグロビン/ヘマトクリット値の算出について:PRBC輸血の1単位につき、一般にヘモグロビンの1g/dL増加またはヘマトクリットの3%増加がみられる。実変化量は、ベースラインと投与後24時間における補正ヘモグロビン/ヘマトクリット値の差と定義される。
*2: 効果の評価において、「優」、「良」または「劣/無」の評価に、ヘモグロビンまたはヘマトクリットの最小減少率(%)を使用すること。

PT-INR中央値は、
ベースラインの3.13から投与終了後30分には1.15へ低下しました

ベースラインおよび投与終了後30分に測定されたPT-INR
(主要評価項目、FAS)

ベースラインおよび投与終了後30分に測定されたPT-INR(主要評価項目、FAS)

*:1例で投与後30分のPT-INRが欠測値。解析計画に基づき投与後1時間値を使用して解析した。
FAS(Full Analysis Set):最大の解析対象集団

急性重篤出血に対する止血評価は3例が「有効」でした。

進行中の急性重篤出血の止血に関する評価(副次評価項目、出血群のみ)

止血効果(副次評価項目、FAS)
*1: PT(Preferred term):基本語
*2: ケイセントラ投与終了後30分のPT-INRが1.3以下の場合、PT-INR是正を「達成」とした。
*3: 外傷性頭蓋内出血でくも膜下出血と脳内出血を併発していたため、血腫の容積を測定できなかった。

手術群では投与終了後3時間以外の
すべての測定時点でPT-INR中央値が1.3以下でした

投与開始からPT-INR是正までの時間(副次評価項目、FAS)

投与開始からPT-INR是正までの時間(副次評価項目、FAS)

FAS(Full Analysis Set):最大の解析対象集団
*:投与終了後30分の中央値:PT-INRが欠測していた1例を除くn=4

安全性

有害事象全体の発現率は出血群で83.3%(5/6例)、手術群で100%(5/5例)であった。
副作用(因果関係が否定できない有害事象)発現率は18.2%(2/11例)であり、心房血栓症、脾臓梗塞が各1例(いずれも手術群)認められた。死亡例、投与中止に至った有害事象は認められなかった。重篤な有害事象は手術群の2例(心房血栓症、脾臓梗塞)に認められた。

有害事象発現率

有害事象(ITT-S)

MedDRA ver.17.1、MedDRA/J ver.18.0

有害事象(ITT-S)

ITT-S(Intention-to-treat Safety):安全性解析対象集団
※各投与群における発現率はn<10のため表記せず

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