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緊急手術
海外第Ⅲ相臨床試験
(海外データ:3003試験)
社内資料[承認時評価資料]:海外第Ⅲ相臨床試験(3003試験)

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3003試験概要

目的

経口ビタミンK拮抗薬(VKA)療法に起因する抗凝固状態で緊急の外科手術または侵襲的処置を要する患者に対するケイセントラの止血効果を血漿と比較する。

対象

VKA療法に起因する抗凝固状態で緊急の外科手術または侵襲的処置にあたっての周術期予防を要する患者181例(ケイセントラ群90例、血漿群91例)
ITT-E:168例(ケイセントラ群87例、血漿群81例)
ITT-S:176例(ケイセントラ群88例、血漿群88例)

ITT-E(Intention-to-treat Efficacy):有効性解析対象集団
ITT-S(Intention-to-treat Safety):安全性解析対象集団

試験デザイン

前向き無作為化非盲検非劣性多施設共同試験

方法

対象を無作為割り付けし、ベースラインのPT-INR及び体重に応じて、ケイセントラまたは血漿を静脈内に単回投与した。
また、全例にビタミンKを静脈内投与することとし、ビタミンKの投与量は米国胸部医学会ガイドラインに基づいて5~10mgとするか、当該地域の臨床指針が異なる場合はその指針に基づいて設定した。

有効性評価項目

[主要評価項目]
投与開始から緊急の外科手術または侵襲的処置が終了するまでの間に評価した止血効果
[共主要評価項目]
PT-INRの速やかな低下(投与終了後30分以内に1.3以下へ低下)が認められた患者の割合
[副次評価項目]
投与開始からPT-INR是正までの時間、外科手術開始から手術開始後24時間までに輸血された赤血球の総単位数および輸血を受けた患者の割合
[その他の評価項目]
PT-INRの経時的推移など

安全性評価項目

投与後に発現した有害事象 など

解析計画

止血効果の主解析は、止血効果の判定が「有効」であった患者の割合の群間差(ケイセントラ群-血漿群)について、両側95%信頼区間をNewcombe-Wilsonスコア法を用いて算出した。非劣性マージン(δ)は-10%とし、両側95%信頼区間の下限が-10%を上回った場合、ケイセントラの血漿に対する非劣性が証明されたと結論することとした。止血効果でケイセントラの非劣性が証明された場合は、PT-INRの速やかな低下が認められた患者の割合について、血漿に対するケイセントラの非劣性を検定した。(検定法、仮説および非劣性マージンは、止血効果の場合と同じ方法)

投与スケジュール

投与スケジュール

*1:投与終了後30分に測定
*2:外科手術又は侵襲的処置
ITT-E (Intention-to-treat Efficacy):有効性解析対象集団

投与量(ITT-S)

投与量

体重 100kgを超える場合は100kgとして投与量を算出(第Ⅸ因子の最大用量は5000IUを超えない)
a)ケイセントラ群は再溶解して1mlあたり25IUの第Ⅸ因子を含む溶液とした
ITT-S (Intention-to-treat Safety):安全性解析対象集団

止血に関する評価

止血に関する評価

*:頭蓋内、脊髄、眼内手術については、いずれもABLがPBLを上回った場合に、止血効果の主観的評価に関わらず「劣/無」と評価した。
ABL(Actual blood loss):実際の失血量
PBL(Predicted blood loss):予想失血量

患者背景(ITT-E)

患者背景(ITT-E)

VKA(Vitamin K antagonist):ビタミンK拮抗薬
ITT-E (Intention-to-treat Efficacy) :有効性解析対象集団

止血効果において、
ケイセントラ®の血漿に対する非劣性が示されました

投与開始から緊急の外科手術または侵襲的処置終了までの間に評価した止血効果(主要評価項目、ITT-E)

投与開始から緊急の外科手術または侵襲的処置終了までの間に評価した止血効果(主要評価項目、ITT-E)

*:EAB(評価項目判定委員会)が規定した定義のうち「優」「良」の場合と定義
95%CI:Newcombe-Wilson スコア法
ITT-E (Intention-to-treat Efficacy) :有効性解析対象集団
【非劣性の定義】群間差(ケイセントラ群-血漿群)の両側95%信頼区間の下限が-10%超を上回った場合にケイセントラの血漿に対する非劣性が証明されたと結論する。

PT-INRの速やかな是正において、ケイセントラ®の
血漿に対する非劣性が示されました

PT-INRの速やかな低下が認められた患者の割合
(共主要評価項目、ITT-E)

PT-INRの速やかな低下*が認められた患者の割合(共主要評価項目、ITT-E)

*:投与終了後30分以内にPT-INRが1.3以下へ低下
95%CI:Newcombe-Wilson スコア法
ITT-E (Intention-to-treat Efficacy) :有効性解析対象集団
【非劣性の定義】群間差(ケイセントラ群-血漿群)の両側95%信頼区間の下限が-10%超を上回った場合にケイセントラの血漿に対する非劣性が証明されたと結論する。

投与開始後1時間までに
ケイセントラ群の54%はPT-INRが是正(PT-INRが1.3以下へ低下)されました

投与開始からPT-INR是正までの時間(副次評価項目、ITT-E)

投与開始からPT-INR是正までの時間(副次評価項目、ITT-E)

ITT-E(Intention-to-treat Efficacy):有効性解析対象集団

PT-INRの中央値は、投与開始後30分から24時間までの
各時点でケイセントラ群は血漿群に比べて有意に低値でした

PT-INR中央値の経時的推移(その他の評価項目、ITT-E)

PT-INR中央値の経時的推移(その他の評価項目、ITT-E)

ITT-E(Intention-to-treat Efficacy):有効性解析対象集団

輸血を1回以上受けた患者の割合および
輸血総単位数は両群間で有意差はありませんでした

輸血*1を1回以上受けた患者の割合
(副次評価項目、ITT-E)

輸血*を1回以上受けた患者の割合(副次評価項目、ITT-E)

輸血*1総単位数
(副次評価項目、ITT-E)

輸血※総単位数(副次評価項目、ITT-E)

*1:濃厚赤血球又は全血
*2:各投与群で輸血を1回以上受けた患者数
ITT-E(Intention-to-treat Efficacy):有効性解析対象集団

安全性

有害事象全体の発現率はケイセントラ群で55.7%(49/88例)、血漿群で60.2%(53/88例)であった。副作用(因果関係が否定できない有害事象)発現率はケイセントラ群で9.1%(8/88例)、血漿群で17.0%(15/88例)であった。ケイセントラ群では、便秘、悪心、心房細動、心室性期外収縮、発熱、頭痛、虚血性脳卒中、深部静脈血栓症、血栓症、静脈不全、四肢静脈血栓症、挫傷、そう痒症、関節腫脹が各1例(同一症例に複数件発現もあり)、血漿群では肺水腫、うっ血性心不全、水分過負荷が各2例認められた。
水分過負荷および同様の心イベントが、ケイセントラ群で3.4%(3/88例、うっ血性心不全2例、肺水腫1例)、血漿群で12.5%(11/88例、肺水腫6例、水分過負荷およびうっ血性心不全が各3例)に認められた。
重篤な副作用発現率はケイセントラ群で3.4%(3/88例)、血漿群で3.4%(3/88例)であり、その内訳はケイセントラ群では虚血性脳卒中、深部静脈血栓症、血栓症および静脈不全が各1例、血漿群では塞栓性脳梗塞、深部静脈血栓症、急性肺水腫が各1例であった。
ケイセントラ群の4例(うち1例はDay48に死亡)、血漿群の8例に死亡が認められた。投与中止に至った有害事象の発現は両群ともに認められなかった。

有害事象発現率

有害事象(ITT-S)

MedDRA ver.12.0、MedDRA/J ver.18.0

有害事象(ITT-S)
a) 有害事象は投与開始から10日まで、重篤な有害事象は投与開始から45日まで
b) 「関連あり」「おそらく関連あり」「関連あるかもしれない」と評価されたもの
c) 投与後に発現した重篤な有害事象、報告期間終了後に発現した1例を含む
d) 投与開始から48日までに死亡した1例を含む

SAB(Safety Adjudication Board):安全性判定委員会
ITT-S(Intention-to-treat Safety):安全性解析対象集団

重篤な有害事象(死亡例内訳、投与開始から45日目まで)

重篤な有害事象(死亡例内訳、ITT-S)

MedDRA ver.12.0、MedDRA/J ver.18.0

重篤な有害事象(死亡例内訳、ITT-S)
a) 死亡日は投与開始日を1日目とした
b) SAB(Safety Adjudication Board):安全性判定委員会
c) SABによる死因は、術後の下大静脈の破裂であった
d) SABによる死因は、人工呼吸器関連肺炎であった

※他にケイセントラ群の1例が投与開始から48日目に死亡、死因は「不明」とされ、基礎疾患の心肺疾患のためとされた
ITT-S(Intention-to-treat Safety):安全性解析対象集団

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