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重篤出血
海外第Ⅲ相臨床試験
(海外データ:3002試験)
社内資料[承認時評価資料]:海外第Ⅲ相臨床試験(3002試験)

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3002試験概要

目的

経口ビタミンK拮抗薬(VKA)療法に起因する抗凝固状態で急性重篤出血を来した患者に対するケイセントラの止血効果を血漿と比較する。

対象

VKA療法に起因する抗凝固状態で急性重篤出血の治療のため抗凝固作用の速やかな是正を要する患者216例(ケイセントラ群107例、血漿群109例)
ITT-E:202例(ケイセントラ群98例、血漿群104例)
ITT-S:212例(ケイセントラ群103例、血漿群109例)

ITT-E(Intention-to-treat Efficacy):有効性解析対象集団
ITT-S(Intention-to-treat Safety):安全性解析対象集団

試験デザイン

前向き無作為化非盲検非劣性多施設共同試験

方法

対象を無作為割り付けし、ベースラインのPT-INR及び体重に応じて、ケイセントラまたは血漿を静脈内に単回投与した。
また、全例にビタミンKを静脈内投与することとし、ビタミンKの投与量は米国胸部医学会ガイドラインに基づいて5~10mgとするか、当該地域の臨床指針が異なる場合はその指針に基づいて設定した。

有効性評価項目

[主要評価項目]投与開始から投与開始後24時間までの間に評価した止血効果
[共主要評価項目]PT-INRの速やかな低下(投与終了後30分以内に1.3以下へ低下)が認められた患者の割合
[副次評価項目]投与開始からPT-INR是正までの時間、輸血を受けた患者の割合および総輸血量
[その他の評価項目]PT-INR中央値の推移
など

安全性評価項目

投与後に発現した有害事象 など

解析計画

止血効果の主解析は、止血効果の判定が「有効」であった患者の割合の群間差(ケイセントラ群-血漿群)について、両側95%信頼区間をFarrington and Manning法を用いて算出した。非劣性マージン(δ)は-10%とし、両側95%信頼区間の下限が-10%を上回った場合、ケイセントラの血漿に対する非劣性が証明されたと結論することとした。止血効果の副次解析は、3つのカテゴリー(「優」、「良」および「劣/無」)に基づいて実施した。主要有効性評価項目でケイセントラの非劣性が証明された場合は、PT-INRの速やかな低下が認められた患者の割合について、血漿に対するケイセントラの非劣性を検定した。(検定法、仮説および非劣性マージンは、止血効果の場合と同じ方法)

投与スケジュール

投与スケジュール

*1:投与終了後30分に測定
*2:投与開始後24時間までの間に評価
ITT-E (Intention-to-treat Efficacy):有効性解析対象集団

投与量(ITT-S)

投与量

体重 100kgを超える場合は100kgとして投与量を算出(第Ⅸ因子の最大用量は5000IUを超えない)
a)ケイセントラ群は再溶解して1mlあたり25IUの第Ⅸ因子を含む溶液とした
ITT-S (Intention-to-treat Safety):安全性解析対象集団

止血に関する評価

止血に関する評価

*1:止血効果の評価では、ヘモグロビンまたはヘマトクリットの減少率(%)を用い、低い順に「優」、「良」または「劣/無」と評価した。
*2:24時間の補正ヘモグロビン/ヘマトクリット値の算出:PRBC輸血の1単位につき、一般にヘモグロビンが1g/dLまたはヘマトクリットが3%増加する。
*3:血液製剤とは全血製剤を意味し、PRBCを含まない。
PRBC輸血の1単位につき、一般にヘモグロビンが1g/dLまたはヘマトクリットが3%増加する。実際の変化量は、ベースラインおよび投与後24時間の時点での補正ヘモグロビン/ヘマトクリット値の差と定義した。

患者背景(ITT-E)

患者背景(ITT-E)

VKA(Vitamin K antagonist):ビタミンK拮抗薬
ITT-E (Intention-to-treat Efficacy) :有効性解析対象集団

止血効果において、
ケイセントラ®の血漿に対する非劣性が示されました

投与開始から投与開始後24時間までの間に評価した止血効果
(主要評価項目、ITT-E)

投与開始から投与開始後24時間までの間に評価した止血効果(主要評価項目、ITT-E)

*:EAB(評価項目判定委員会)が規定した止血効果の定義のうち「優」および「良」と評価
95%CI:Farrington and Manning法
ITT-E(Intention-to-treat Efficacy):有効性解析対象集団
【非劣性の定義】群間差(ケイセントラ群-血漿群)の両側95%信頼区間の下限が-10%を上回った場合にケイセントラの血漿に対する非劣性が証明されたと結論する。

PT-INRの速やかな是正において、ケイセントラ®の
血漿に対する非劣性が示されました

PT-INRの速やかな低下が認められた患者の割合
(共主要評価項目、ITT-E)

PT-INRの速やかな低下*が認められた患者の割合(共主要評価項目、ITT-E)

*:投与終了後30分以内にPT-INRが1.3以下へ低下
95%CI:Farrington and Manning法
ITT-E(Intention-to-treat Efficacy):有効性解析対象集団
【非劣性の定義】群間差(ケイセントラ群-血漿群)の両側95%信頼区間の下限が-10%を上回った場合にケイセントラの血漿に対する非劣性が証明されたと結論する。

投与開始後1時間までにケイセントラ群の
69%はPT-INRが是正(PT-INRが1.3以下へ低下)されました

投与開始からPT-INR是正までの時間(副次評価項目、ITT-E)

投与開始からPT-INR是正までの時間(副次評価項目、ITT-E)

ITT-E(Intention-to-treat Efficacy):有効性解析対象集団

PT-INR中央値は、投与開始後30分から12時間までの
各時点でケイセントラ群は血漿群に比べて有意に低値でした

PT-INR中央値の経時的推移(その他の評価項目、ITT-E)

PT-INR中央値の経時的推移(ITT-E)

ITT-E(Intention-to-treat Efficacy):有効性解析対象集団

輸血を1回以上受けた患者の割合および
総輸血量は両群間で有意差はありませんでした

輸血を1回以上受けた患者の割合
(副次評価項目、ITT-E)

輸血*を1回以上受けた患者の割合(副次評価項目、ITT-E)

総輸血量(副次評価項目、ITT-E)

総輸血*量(副次評価項目、ITT-E)

*:濃厚赤血球
ITT-E(Intention-to-treat Efficacy):有効性解析対象集団

安全性

有害事象全体の発現率はケイセントラ群で64.1%(66/103例)、血漿群で65.1%(71/109例)であった。副作用(因果関係が否定できない有害事象)発現率はケイセントラ群で9.7%(10/103例)、血漿群で21.1%(23/109例) であり、主な副作用はケイセントラ群でPT-INR増加2例(1.9%)、血漿群で肺水腫、水分過負荷が各3例 (各2.8%)であった。
重篤な副作用発現率はケイセントラ群で1.9%(2/103例)、血漿群で3.7%(4/109例)で、その内訳はケイセントラ群では虚血性脳卒中1例、深部静脈血栓症1例、血漿群では心筋虚血2例、呼吸不全1例、水分過負荷1例であった。
ケイセントラ群の1例に死亡が認められた。投与中止に至った有害事象の発現はケイセントラ群では認められず、血漿群では3例(水分過負荷、輸血反応、高熱が各1例)に認められた。

有害事象発現率

有害事象(ITT-S)

MedDRA ver.12.0、MedDRA/J ver.18.0

有害事象(ITT-S)
a) 非重篤な有害事象は投与開始から10日の来院(許容期間:7日~11日)まで、重篤な有害事象は投与開始から45日の来院(許容期間:43日~51日)まで
b) 治験責任医師により因果関係が「関連あり」、「おそらく関連あり」又は「関連あるかもしれない」と評価されたものと定義
c) 投与後に発現した重篤な有害事象
d) 投与開始から45日の来院の許容範囲外である58日に重篤な有害事象を発現した1例を含む
e) ケイセントラ群の死亡例数(11例)には、投与開始から45日に試験を完了した後、46日に死亡した1例が含まれ、治験責任医師により「関連あるかもしれない」と判断された

ITT-S(Intention-to-treat Safety):安全性解析対象集団、SAB(Safety Adjudication Board):安全性判定委員会

重篤な有害事象(死亡例内訳、投与開始から45日目まで)

重篤な有害事象(死亡例内訳、ITT-S)

MedDRA ver.12.0、MedDRA/J ver.18.0

重篤な有害事象(死亡例内訳、ITT-S)
a) 死亡日は投与開始日を1日目とした
b) SAB(Safety Adjudication Board):安全性判定委員会 
c) 関連のある既往やその記録がなかったため、SABは当該の重篤な有害事象(心筋梗塞)をTEE(血栓塞栓症)とは判断せず

ITT-S(Intention-to-treat Safety):安全性解析対象集団

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